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基于CYP2C19基因型及血栓弹力图的抗血小板药物监测

发布时间:2016-07-05 点击量:705
 

自2012年12月6日进行第1例CYP2C19基因型及血栓弹力图检测以来,西安交通大学第一附属医院心血管内科报道目前已累计进行近3000例。已积累一定临床经验。


目前,临床上对于经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention, PCI)、冠状动脉旁路移植术(Coronary artery bypass graft, CABG)、溶栓后ST段抬高心肌梗死(ST-elevation infarction, STEMI)患者及择期PCI缺血事件发生患者应用最多的是阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗。已有研究证明,双联抗血小板治疗可减少PCI术后主要心血管不良事件和支架内血栓事件发生。


随着氯吡格雷在临床上的广泛应用,它的不足也逐渐暴露。作为一种前药,它需要经肝药酶P450系统代谢转化为有活性的巯基代谢物,起效较慢,其药代动力学个体差异较大,不同个体经氯吡格雷诱导的血小板抑制程度呈高度多样性。不论是氯吡格雷,还是新型抗血小板药物,如普拉格雷或替格瑞洛,均发生了不同程度的血小板低反应,在不同患者身上存在反应多样性。

在临床上,如何有效监测血小板活性,从而评价血小板反应多样性,确定抗血小板治疗效果,从而及时调整抗血小板治疗方案及药物剂量,成为倍感关注的话题。

在交大一附院,最常用的是CYP2C19基因型检测、血栓弹力图及血小板聚集功能检测。目前应用最广泛也最精确的检查便是CYP2C19基因型检测。在CYP2C19家族中,CYP2C19基因亚型对药物反应起着关键性的作用,因为它们的活性存在显著的差异,表现为遗传多样性,从而产生的血药浓度个体差异。已知的影响CYP2C19功能的显性基因大致有以下几种:1. 无功能等位基因*2,*3,*4,*5,*6,*7,*8型(*2为主要);2. 正常酶活性的基因是CYP2C19*1;3. 增强功能基因是CYP2C19*17。根据CYP2C19的不同基因型表现,可分为4种代谢表型:(1)超快代谢型:携带 CYP2C19 等位基因*17的纯合子或杂合子,即 CYP2C19*17/*17 或 CYP2C19*17/*1。 (2)正常代谢型:携带CYP2C19等位基因*1的纯合子,即CYP2C19*1/*1。 (3)中间代谢型:携带1个CYP2C19功能缺失(loss-of- function,LOF)等位基因和1个野生型基因的杂合子,可表现为 CYP2C19*1/*2,或*1/*3。(4)慢代谢型:携带2个LOF等位基因,可表现为突变纯合子如 CYP2C19* 2/*2 或*3/*3(后者较少见),也可能表现为突变杂合子如CYP2C19*2/*3。有研究表明,携带CYP2C19低功能等位基因的患者发生心血管事件(MACE)和支架内血栓的风险将更高美国FDA的警示提示:在临床工作中,可以通过检测CYP2C19基因或根据该基因型来调整治疗策略,如调整药物使用剂量或换药等


目前得到的结果是大多数患者氯吡格雷的反应多态性问题不能仅凭CYP2C19基因途径及已知临床因素来解释,临床上还有很多因素会影响氯吡格雷的反应性。因此,CYP2C19基因型的检测一定要与血栓弹力图、血小板聚集功能检测等评估服药后血小板功能的相关检查联合应用。临床上一般选择当血栓弹力图ADP通路抑制率<30%时更换氯吡格雷为替格瑞洛


《中华心血管病杂志》2014年12月第42卷第12期的《抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议》中也指出PCI术后血栓高危,且计划改变P2Y12抑制剂治疗方案的患者,推荐行血小板功能检测,建议同时行CYP2C19基因型检测,并根据检测结果调整抗血小板治疗方案。基于此,建议对于既往发生过支架内血栓、PCI 术后血栓高危、短期内发生支架再狭窄、合并房颤且CHA2DS2-VASc评分较高者进行CYP2C19基因型及血栓弹力图的检测,并根据检测结果调整药物治疗。


来源:西安交通大学第一附属医院 作者:袁祖贻