在心血管领域，华法林、他汀类药物和氯吡格雷在临床研究中取得非常大的成功，然而，在真实世界中却仅对10％的人群完全有效，90％以上的患者在受到副作用的困扰的同时却不能获得临床益处。还有些药物有效剂量的个体间差异竟达到10倍以上，这些药物包括广泛使用的雷米普利、阿司匹林、溶栓剂、阿昔单抗和氯吡格雷等。那么是什么原因导致个体间药物反应的差异如此之大？在临床中如何识别这些有差异的患者？如何为患者“量体裁衣”，通过个性化用药决策提供最佳治疗方案？

个体化用药的起源

早在几个世纪前，人们就已经发现人体对于包括药物在内的环境刺激，个体之间的反应存在差别。

古希腊哲人毕达哥拉斯就已经了解到蚕豆对某些人可能有毒性作用，会导致溶血性贫血。20世纪40年代发现的这种溶血性贫血的病因是蚕豆病、疟疾等疾病引起的人体葡萄糖-6-磷酸脱氢酶编码基因突变所致。

1957年，美国医学协会杂志关于药物反应的一份报告指出：新的数据表明，基因特质或酶的缺陷可能是超敏性和低敏性药物反应发生的根本原因。两年多以后，弗里德里希•沃格尔提出“药物遗传学”的概念，阐述“个体基因遗传因素对药物反应的影响“。

欧洲药品管理局（EMA）将药物遗传学定义为“在细胞、组织、个体或人群水平，研究基因表达对疾病易感性及药物反应的变异”。药物基因组学是药物遗传学的一个分支，其定义为“研究个体间DNA序列变化对药物的不同反应”。

三种药物酶的遗传学特点

在未来几年内，基因组学将以多种方式影响临床实践。然而，最重要的应用之一，将是其通过个性化用药决策为患者提供最佳治疗方案。这里，我们将简要回顾当前药物基因组学在现代心血管内科的应用。在心血管治疗领域，目前有多种药物正在被研究与遗传变异的相关性，但只有三种药物有强有力的证据显示依赖于药物遗传学。

1、华法林

心房颤动（房颤）是一种常见的心律失常，可导致约15％的缺血性卒中。其主要致病危险因素包括：之前卒中史或短暂性脑缺血发作（TIA）、左心功能不全、高血压、年龄≥75岁和糖尿病。迄今为止，华法林是那些有缺血性卒中史、TIA或全身性栓塞疾病（被认为有短暂性脑缺血发作高风险）患者推荐的长期抗凝治疗药物。在中等风险（充血性心力衰竭，高血压，年龄≥75岁，糖尿病）或低风险人群中，分别推荐使用阿司匹林或华法林，或阿司匹林长期治疗。

华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K依赖的凝血因子活化，预防凝血和血栓栓塞。50多年前，它最初是被用作理想的灭鼠药。因此，约40年前，当其应用到人类治疗之初曾饱受争议。尽管如此，华法林仍是当今最广泛使用的抗凝剂之一。

华法林在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢。不同形式的酶在不同地点催化华法林的代谢，这个过程被称为立体选择性代谢。

患者对华法林的药物反应差异极大，可以从无反应（随之而来的血栓栓塞）到发生出血。并且，其需求剂量差异可以相差多达十倍。此外，华法林是已知的与多种其他药物和食物存在相互作用的药物。出于上述原因，每位服用华法林的患者，需要频繁地监测其凝血功能并对用药剂量进行及时地调整。

关于最佳疗法的预测，考虑到高频的个体维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因单体型，先给予10mg/日的两个均匀负荷剂量，随后西方血统患者给予5mg/日的维持剂量，亚洲血统患者给予2～3mg/日。关于最佳负荷剂量的辩论仍在继续，这也取决于病人的年龄。之后通过监测凝血酶原时间和国际标准化比率（INR）调整每名患者的剂量。这些措施是通过外源性凝血途径并估计血液凝块的倾向。INR＜2被认为与血栓栓塞相关，而INR＞4通常伴有出血的危险。

华法林的靶点（维生素K环氧化物还原酶VCORK1）和其主要代谢途径（CYP2C9）的多态性对于确定其正确剂量有很强的影响。

联合了解多态性的基因型和临床信息可以解释华法林高达一半的个体间用药剂量差异。事实上，最近的一项很有说服力的研究证实：与未考虑个体基因多态性的平行对照组相比，考虑CYP2C9 和 VCORK1基因多态性的算法可成功预测华法林剂量（INR值1个月时超出范围的比例为31％比42％，3个月时为30％比42％；有效药物浓度时间分别为69%和58％ 及71％和59％。

2、他汀类药物

他汀类药物是全球最广泛的处方药之一，用于缺血性心脏疾病的一级和二级预防来控制主要的心血管危险因素之一，即血液中的胆固醇水平升高。他汀类药物抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-辅酶A）还原酶从而导致肝细胞中胆固醇的合成减少，增加低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达和胆固醇摄取，因而降低血浆胆固醇水平。其药物作用效果及副作用发生率高度依赖于体内具有主要降脂活性的一系列遗传变量。

在他汀类治疗的药物遗传研究中，载脂蛋白E（APOE）基因是被广泛研究的基因之一。最近的全基因组关联研究（GWAS）也证实，APOE基因位点与对瑞舒伐他汀的应答相关。尽管这些研究已取得一些成果，有关不同APOE基因型和他汀类药物的反应之间的相关性仍有争议，因为其他一些研究显示出相反的效果。

多项研究中也已报道驱动，蛋白样蛋白6（KIF6）的单核苷酸多态性（SNP）（rs20455； Trp719Arg，W719R）与强化普伐他汀或阿托伐他汀治疗效果及心肌梗死相关。观察的结果显示，R变异型携带者的强化他汀治疗获益更大。 然而，这一发现未能在关于辛伐他汀或瑞舒伐他汀的心脏保护临床研究（HPS）或JUPITER临床研究中得到证实。

对于特定的基因表现型患者，他汀类药物最严重的副作用（横纹肌溶解）将增加。这些通常是发生在接受通过CYP3A4代谢的他汀类药物（主要是阿托伐他汀、洛伐他汀）治疗患者中，但在所有他汀类药物治疗中都可以观察到。在与经CYP3A4代谢途径的药物联合应用时，如他汀类联合贝特类用于治疗混合型高脂血症的患者，横纹肌溶解的发生率将显著增加。提示其副作用与药代动力学的改变相关。

到目前为止，导致药物低效率的候选基因的研究尚无定论。2008年，SEARCH协作组进行了全基因组关联研究（约300，000标示点），纳入了85例接受高剂量辛伐他汀且明确或出现早期肌病的患者，还有90例接受相同剂量的辛伐他汀（80 mg/天）但未出现副作用的患者。确定出一个与该肌病发生具有强关联性的位于第12号染色体上SLCO1B1单核苷酸多态性（SNP）rs4363657。这一SNP与非同义SNP rs4149056（r（2）=0.97）改变，造成编码的蛋白质几乎完整的连锁不平衡，在Val174Ala位置将缬氨酸转变为丙氨酸。另一个单核苷酸多态性证据来源于一项纳入20000受试者的辛伐他汀40mg/日的临床研究。该研究提供了一项强有力的证据，证实了SLCO1B1上至少一个变量的改变，影响了各种药物介质的阴离子转运编码多肽OATP1B1，从而显著改变了辛伐他汀引起肌病的风险。

关于Val174Ala变异与他汀类药物的副作用之间关联的研究已得到重复。这些研究表明，根据他汀类药物的不同，其个体间的疗效似乎是可变和容易被调节的。因此，SLCO1B1突变可以用来识别个体对药物的敏感性，对易感者应避免使用高剂量辛伐他汀。

3、抗血小板治疗：氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷

氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗是接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的金标准，也被用于非ST段抬高的急性冠脉综合征患者预防复发性缺血事件（双联抗血小板治疗）。氯吡格雷是一种噻吩吡啶类P2Y血小板二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂，通过抑制糖蛋白（GP）IIb / IIIa转换为纤维蛋白原复合物，防止血小板脱颗粒。氯吡格雷摄入时为一种无活性的前体药物，其在肠道的吸收受到ABCB1基因编码的P-糖蛋白外排泵的限制。事实上，大多数前体药物是经过无处不在的酯酶代谢成无活性的代谢产物。少数生物活性物质通过各种CYP亚型激活为活性代谢产物。这些活性代谢产物不可逆地拮抗ADP受体（编码由P2RY12基因），反过来又灭活了参与血小板聚集的纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa受体编码由ITGB3基因），以此抑制血小板聚集。

血小板对氯吡格雷的反应是高度遗传的，实际上，它是一种在药物遗传学上已有强有力的证据的药物。个体间的变异强烈影响着氯吡格雷的药效响应。结合临床变量，如肥胖、胰岛素抵抗和冠脉事件的性质，可能影响氯吡格雷治疗的个体疗效。此外，有越来越多的证据表明，氯吡格雷的疗效可能会受到其药代动力学参数的影响，如肠道吸收、在肝脏中的代谢活化。而这两者都受遗传多态性的影响。这种活性代谢物的生物转化是由一个两步的CYP系统依赖的氧化过程介导的。

CYP酶基因编码存在多态性，一些研究已经证实了等位基因特异性酶的功能水平。 这些基因的变异包括：基因缺失、重复和创建非活性物质的有害突变。此外，氨基酸的插入也可能改变底物的特异性。内含子突变可能改变剪接位点，拷贝数变异可能导致药物代谢增加，使正常剂量治疗无效。 参与氯吡格雷代谢的细胞色素CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5，以及许多组假设的由于基因编码突变而丧失功能的酶可能与氯吡格雷耐药有关；然而，其中只有一部分得到了证实。特别是，多个研究已经证实CYP2C19基因失去功能的变异和氯吡格雷疗效相关。（等位基因片段* 2 创建的异常剪接位点相关性最强； * 3与等位基因片段* 2在药物代谢障碍中起最主要的作用；* 4 和* 5在所有种族中所占的比例＜1％）。这些变异的结果造成氯吡格雷治疗抵抗，导致患者死亡、心肌梗死或中风的风险增加，尤其是接受了PCI的患者。 近来发现的等位基因* 17的功能与氯吡格雷过敏治疗的不良反应发生率相关，虽然其可以发挥适度的疗效。一些研究还表明，在健康受试者中，降低CYP2C9编码基因变异的功能也可能发生药效学应答的减弱。

其他与氯吡格雷反应相关基因变异分析发现，如ABCB1基因多态性（ATP结合盒，C亚家族成员1），编码为肠道外排转运；参与氯吡格雷代谢的基因，如P2Y12受体和GPIa基因。但并未发现对氯吡格雷的生物疗效有很强的影响力。

总之，在总数为73％氯吡格雷血小板反应性问题中，遗传学的解释占18％。因此，从许多其他复杂的遗传特质，解开底层遗传学的缺失，可能是建立基因测试应用于临床目的的关键步骤。

另一方面，如华法林、新合成的药物可能避免这些问题。普拉格雷和替卡格雷就是较新的可以替代氯吡格雷的抗血小板药物。它们的疗效变异较少，局部缺血性事件发生也较少，这与其使用较少有关。然而，出血事件增多也与这些药物的使用有关。药物遗传学的研究目前正在涉及这些药物，到目前为止尚未发现相关性。

到目前为止，药物基因组学一直是遗传学最成功的分支。它可以协助确定某些复杂疾病，并已经被临床医生用于最佳疗法的决策。然而，这一研究领域依然十分活跃，可以预期其可取得进一步进展。

心血管疾病的高度复杂程度是其优化治疗方案和疾病监控的主要障碍。对于所有疾病，个性化用药的思想都是一个引人注目的挑战。特别是，从不同的方面、不同的生物学领域着手将是至关重要的：（1）建立可用性和可及性的生物储存库，以收集DNA、RNA、细胞、组织和器官水平的个体多样性数据，在此基础上进行分子水平的功能分析。这已经成为一种治疗多种癌症的成功方法；（2）由赞助商向监管机构（美国FDA和EMA）志愿提交探索性数据（VXDS）；这些提交的有关标记物数据（可能是或可能不是基因组特性）虽然并没有任何监管效果，但可以在赞助商和监管机构之间提供一个生物标志物的科学交流平台。